Il santuario sorge a circa 3 chilometri dal centro abitato di Tagliacozzo, sul pendio di una collina che domina gran parte della vallata dell'Imele. I più antichi documenti in cui viene citata la chiesa di Santa Maria de Orienna risalgono ai primi anni del XIV secolo, ma le origini dovrebbero essere ben più antiche, come prova la stessa icona, risalente almeno alla prima metà del XIII secolo.
Secondo la tradizione, I'immagine sarebbe scampata alla furia iconoclasta di Leone III Isaurico e giunta miracolosamente in Italia. Purtroppo di tali tempi lontani non è rimasta altra traccia (a parte l'icona stessa), tali e tanti sono stati gli interventi di ristrutturazione. Sappiamo che nel 1500 la popolazione donò alla Vergine un altare lapideo (i frammenti sono nel museo), a dimostrazione che il santuario era già meta di pellegrinaggi, ma le notizie cominciano ad essere più complete solo più tardi.
Tra la fine del XVII e l'inizio del XVIII secolo la chiesa fu oggetto di lavori di ristrutturazione, ma nel 1868 altri interventi la trasformarono radicalmente. Parallelamente la costruzione del convento, iniziato nel 1858 e i cui lavori andavano avanti a rilento, ricevette impulso dall'insediamento dei Frati Minori, fatto enormemente positivo, a partire dal 1° gennaio 1896.
Il convento fu cosi ultimato intorno al 1910 (la data oscilla tra il 1908 ed il 1913). Il terremoto del 13 gennaio 1915 sembrò rimettere in discussione tutto: specialmente la chiesa venne talmente colpita da dover essere puntellata, tuttavia continuò ad essere meta di un flusso continuo di fedeli. I lavori di ricostruzione iniziarono solo nel 1931 e terminarono nel settembre 1932: la chiesa fu radicalmente trasformata ed altri interventi le diedero, nei decenni successivi, l'attuale fisionomia.
La tavola, gemma del santuario, appartiene al tipo detto della Madonna Odeghetria (cioè conduttrice, colei che indica la via), con qualche variazione rispetto all'archetipo bizantino; l'astrazione formale tipica dell'arte bizantina esprime con notevole forza la ieraticità dell'immagine, austera e dolce al tempo stesso.
Nel 1934 fu costruito il coro ligneo sull'ingresso, opera dei fratelli Baiocco. Nel 1946 fu realizzata la decorazione pittorica della navata e della cupola ad opera di Raffaello Solmonte, artista romano di buona tecnica ma tenacemente accademico: nelle storie di san Francesco (navata centrale) cita Giotto ed i quattrocentisti, negli angeli e nelle storie della Vergine della cupola svaria da Tiziano a Guido Reni a Melozzo.
Nel 1969 fu costruito l'abside poligonale; nel 1978 fu realizzato il nuovo altare in mosaico e la decorazione, sempre musiva, dell'abside stessa, ad opera del mosaicista Cesare Vitali e del pittore Antonio D'Acchille. I dipinti del presbiterio (Storie della Vergine e Storie della traslazione della sacra Icona) sono sempre del D'Acchille, pittore appartenente al movimento dei citazionisti o neomanieristi.
In alcuni locali del convento è ospitato il museo, in cui sono raccolti oggetti disparati ma tutti molto interessanti: decine di ex voto dal XVII secolo al 1950 circa; reperti archeologici orientali (palestinesi, siriani, egiziani); libri sacri in varie lingue; monete d'ogni epoca e nazione.